Inclisiran ( Leqvio ) è un piccolo RNA interferente a doppio filamento che sopprime la traduzione della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 ( PCSK9 ) nel fegato, portando a riduzioni sostenute del colesterolo LDL e di altre lipoproteine aterogeniche, con dosaggio biennale.
È stata condotta un'analisi aggregata a livello di paziente da 3 studi di fase 3 su Inclisiran.
Partecipanti con ipercolesterolemia familiare eterozigote ( ORION-9, Trial to Evaluate the Effect of Inclisiran Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol LDL-C in Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia HeFH ), malattia cardiovascolare aterosclerotica ( ASCVD ) ( ORION-10, Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol ), o ASCVD ed equivalenti di rischio di ASCVD ( ORION-11, Inclisiran for Subjects With ASCVD or ASCVD-Risk Equivalents and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol ), che assumevano la massima terapia tollerata con statine, con o senza altri agenti che abbassano il colesterolo LDL, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Inclisiran o placebo, somministrati per iniezione sottocutanea il giorno 1, il giorno 90 e successivamente ogni 6 mesi per 540 giorni.
Gli endpoint coprimari erano la variazione percentuale corretta per il placebo del livello di colesterolo LDL dal basale al giorno 510 e la variazione percentuale aggiustata per il tempo del livello di colesterolo LDL dal basale dopo il giorno 90 al giorno 540.
Sono stati valutati anche i livelli di altre lipoproteine aterogene, e gli eventi avversi emergenti dal trattamento.
In totale sono stati randomizzati 3.660 partecipanti ( n=482, n=1.561 e n=1.617 da ORION-9, ORION-10 e ORION-11, rispettivamente ).
La variazione aggiustata per il placebo di colesterolo LDL con Inclisiran al giorno 510 è stata di -50.7% ( P minore di 0.0001 ).
La corrispondente variazione aggiustata per il tempo di colesterolo LDL è stata pari a -50.5% ( P minore di 0.0001 ).
La sicurezza è risultata simile in entrambi i gruppi.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento nel sito di iniezione sono stati più frequenti con Inclisiran rispetto al placebo ( 5.0% vs 0.7% ), ma sono stati prevalentemente lievi e nessuno è stato grave o persistente.
I test di funzionalità epatica e renale, i valori della creatina chinasi e la conta piastrinica non sono risultati differenti tra i gruppi.
Questi dati aggregati di sicurezza e di efficacia hanno mostrato che Inclisiran, somministrato due volte l'anno in aggiunta alla terapia con statine massimamente tollerata con o senza altri agenti che abbassano il colesterolo LDL, è un trattamento efficace, sicuro e ben tollerato per abbassare il colesterolo LDL negli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, malattia cardiovascolare aterosclerotica o equivalenti di rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. ( Xagena2021 )
Scott Wright R et al, J Am Coll Cardiol 2021; 77: 1182-1193
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